Sicherheitsprofil des BTK-Inhibitors Evobrutinib bei MS

Original Titel:
Characterisation of the safety profile of evobrutinib in over 1000 patients from phase II clinical trials in multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: an integrated safety analysis

DGP – Die Hemmung der Brutons Tyrosinkinase mittels BTK-Inhibitoren (BTKi) stellt einen neueren Therapieansatz bei der MS dar. Eine Analyse des Sicherheitsprofils des BTKi Evobrutinib über drei Studien mit 1 083 MS-, Rheuma- und Lupus-Patienten zeigte, neben einem bereits bekannten Klasseneffekt der BTKi, eine generell gute Verträglichkeit des Wirkstoffs.

Die Brutons Tyrosinkinase, kurz BTK, wird in B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia gebildet und spielt eine Rolle bei der Signalweiterleitung und Modulation der Reaktion auf Signale in diesen Zellen. Eine im Vergleich zu Gesunden verstärkte Bildung von BTK steht in Zusammenhang mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen, da es hierdurch zu autoreaktiven B-Zellen und Autoantikörpern kommt. Bei der Multiplen Sklerose (MS) wurden erhöhte BTK-Werte in B-Zellen von Patienten mit schubförmig-remittierender MS und sekundär-progressiver MS festgestellt, das Enzym tauchte außerdem auch vermehrt in Mikroglia innerhalb von Nervengewebe-Läsionen bei progressiver MS auf. Daher stellt die Hemmung von BTK mittels BTK-Inhibitoren einen Therapieansatz bei der MS dar.

Erhöhte BTK-Werte bei MS: Therapieansatz für BTK-Inhibitoren

Evobrutinib ist ein Brutons Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi), der zur Behandlung bei Multipler Sklerose (MS), rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematosus (SLE) geprüft wird. Nun wurde eine Analyse des Sicherheitsprofils des neuen Wirkstoffs auf Basis zusammengefasster Daten zu allen drei Erkrankungen erstellt.

Daten von drei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblind durchgeführten Studien der Phase II wurden analysiert. Alle Teilnehmer, die mindestens 1 Dosis von Evobrutinib (25 mg oder 75 mg einmal täglich, oder 50 mg bzw. 75 mg zweimal täglich) erhielten oder ein Placebo. Um im Rahmen der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse zu erfassen, bestimmten die Wissenschaftler an die tatsächliche Behandlung angepasste Inzidenzraten (exposure-adjusted incidence rates, EAIR).

Analyse über drei Studien der Phase II mit 1 083 Patienten

Insgesamt 1 083 Teilnehmern nahmen an der Studie teil, darunter 213 MS-Patienten (Studie über 48 Wochen), 390 RA-Patienten (12 Wochen) und 480 SLE-Patienten (52 Wochen). Die Daten der 1 083 Patienten wurden zusammengefasst betrachtet. Mit Evobrutinib wurden 861 Patienten behandelt, das Placebo erhielten 271 Patienten. Dabei erhielten 49 MS-Patienten in einem zweiphasigen Studiendesign sowohl Placebo (Wochen 0 – 24) also auch Evobrutinib (25 mg, Wochen 25 – 48). ; Die durchschnittliche (Median) Nachbeobachtungszeit (Patienten-Jahre) betrug für Evobrutinib 0,501 und für Placebo 0,463.

Über die drei Erkrankungen hinweg war der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen im Rahmen der Behandlung sowie die Ereignisse pro 100 Patienten-Jahre (EAIR) ähnlich für Evobrutinib und Placebo:

• Evobrutinib: Unerwünschte Ereignisse bei 66,2 % der Patienten; 247,6 Ereignisse pro 100 Patienten-Jahre
• Placebo: Unerwünschte Ereignisse bei 62,4 % der Patienten; 261,4 Ereignisse pro 100 Patienten-Jahre

Analysiert für jede Indikation kam es bei MS zu 119,7 Ereignissen pro 100 Patienten-Jahren unter Evobrutinib, mit dem Placebo zu 148,3. Bei RA betrug die EAIR 331,8 (Evobrutinib) vs. 306,8 (Placebo). In der Gruppe der SLE-Patienten kam es zu 343,0 (Evobrutinib) vs. 302,1 (Placebo) unerwünschten Ereignissen pro 100 Patienten-Jahren. Es traten zwei Todesfälle in der SLE-Gruppe auf. Ernste Infektionen wurden unter Evobrutinib mit 2,7 Ereignissen pro 100 Patienten-Jahren, unter Placebo mit 2,1 Ereignissen pro 100 Patienten-Jahren festgestellt.

Ein bereits früher berichteter BTKi-Klasseneffekt, vorübergehend erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte bzw. Aspartat-Aminotransferase-Werte wurden mit Evobrutinib in 4,8 bzw. 3,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahren dokumentiert, mit dem Placebo kam es zu einem EAIR von 2,8 und 0,7. IgG-Level waren in den Patientengruppen mit Evobrutinib versus Placebo ähnlich.

Evobrutinib in allen Dosierungen generell gut verträglich

In dieser integrierten Sicherheitsanalyse zum neuen BTKi Evobrutinib über Patienten mit MS, RA und SLE zeigte sich, dass der Wirkstoff insgesamt in allen Dosierungen generell gut verträglich war, mit den bereits bekannten Klasseneffekten. Die Ergebnisse sprechen für eine weitere Entwicklung des Wirkstoffs für die MS-Therapie.

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