Phase-II-Studie: Retatrutid bei Typ-2-Diabetes

Original Titel:
Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA

DGP – Laut einer aktuellen Phase-II-Studie ist Dreifach-Agonist Retatrutid bei Typ-2-Diabetes wirksam und sicher. Besonders in puncto Gewichtsverlust konnte der Wirkstoff überzeugen. Die Ergebnisse sollen deshalb in längeren und größeren Studien bestätigt werden.

Gemäß aktueller Linien für die Behandlung von Typ-2-Diabetes ist die Kontrolle des Körpergewichts ebenso wichtig wie das Erreichen glykämischer Ziele. Der Wirkstoff Retatrutid konnte in einer Phase-I-Studie den Blutzuckerspiegel und das Körpergewicht senken. Bei Retatrutid handelt es sich um einen dreifachen Hormonrezeptoragonist mit Aktivität am glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP), GLP-1 sowie an Glucagonrezeptoren. Ein US-amerikanisches Forschungsteam hat nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Retatrutid bei Menschen mit Typ-2-Diabetes in verschiedenen Dosierungen untersucht.

Dreifacher Hormonrezeptoragonist Retatrutid in Phase-2-Studie

In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Parallelgruppenstudie wurden Teilnehmer aus 42 Forschungs- und Gesundheitszentren in den USA rekrutiert. Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene im Alter von 18 – 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes, glykiertem Hämoglobin (HbA_1c) von 7,0 – 10,5 % (53,0 – 91,3 mmol/mol) und einem BMI von 25 – 50 kg/m². Die Teilnehmer erhielten 1-mal wöchentlich 1,5 mg Placebo-Injektionen, Dulaglutid oder Retatrutid-Erhaltungsdosen von 0,5 mg, 4 mg (Anfangsdosis 2 mg), 4 mg (keine Dosissteigerung), 8 mg (Anfangsdosis 2 mg), 8 mg (Anfangsdosis 4 mg) oder 12 mg (Anfangsdosis 2 mg). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des HbA_1c vom Ausgangswert bis zur Woche 24, die sekundären Endpunkte umfassten die Veränderung des HbA_1c und des Körpergewichts nach 36 Wochen.

Vergleich verschiedener Retatrutid-Dosierungen mit Dulaglutid und Placebo

Zwischen Mai 2021 und Juni 2022 wurden 281 Teilnehmer im Durchschnittsalter von 56,2 Jahren (+/- 9,7) und mit durchschnittlich bestehendem Diabetes seit 8,1 Jahren (+/- 7,0), davon 156 Frauen (56 %), zur Teilnahme eingeladen. 235 der US-amerikanischen Teilnehmer (84 %) waren Weiße. 237 (84 %) Teilnehmer beendeten die Phase-II-Studie und 222 (79 %) schlossen die Studienbehandlung ab.

Nach 24 Wochen konnten je nach Behandlungsgruppe und Dosierung deutliche Änderungen des HbA_1c festgestellt werden:

• Retatrutid 0,5-mg: -0,43 % (+/- 0,20; -4,68 mmol/mol +/- 2,15)
• Retatrutid 4 mg Eskalation: -1,39 % (+/- 0,14; -15,24 mmol/mol +/- 1,56)
• Retatrutid 4 mg: -1,30 % (+/- 0,22; -14,20 mmol/mol +/- 2,44 )
• Retatrutid 8 mg langsame Eskalation: -1,99 % (+/- 0,15; – 21,78 mmol/mol +/- 1,60)
• Retatrutid 8 mg schnelle Eskalation: -1,88 % (+/- 0,21; -20,52 mmol/mol +/- 2,34)
• Retatrutid 12 mg Eskalation: -2,02 % (+/- 0,11; -22,07 mmol/mol +/- 1,21)
• Placebo: -0,01 % (+/- 0,21; -0,12 mmol/mol +/- 2,27)
• Dulaglutid 1,5 mg: -1,41 % (+/- 0,12; -15,40 mmol/mol +/- 1,29)

Die HbA_1c-Reduktionen unter Retatrutid waren bei allen außer der 0,5-mg-Gruppe signifikant größer (p < 0,0001) als unter Placebo. Die 8-mg-Gruppe mit langsamer Eskalation (p = 0,0019) und die 12-mg-Gruppe erreichten signifikant größere Reduktionen als die Dulaglutid-Gruppe (p = 0,0002). Die Ergebnisse bestanden auch nach 36 Wochen fort.

Das Körpergewicht verringerte sich ebenfalls dosisabhängig und je nach Wirkstoff bzw. Placebo nach 36 Wochen:

• Retatrutid 0,5-mg: -3,19 % (+/- 0,61)
• Retatrutid 4 mg Eskalation: -7,92 % (+/- 1,28)
• Retatrutid 4 mg: -10,37 % % (+/- 1,56)
• Retatrutid 8 mg langsame Eskalation: -16,81 % (+/- 1,59)
• Retatrutid 8 mg schnelle Eskalation: -16,34 % (+/- 1,65)
• Retatrutid 12 mg Eskalation: -16,94 % (+/- 1,30)
• Placebo: -3,00 % (+/- 0,86)
• Dulaglutid 1,5 mg: -2,02 % (+/- 0,72)

Bei Retatrutid-Dosen von 4 mg und mehr war die Gewichtsreduktion signifikant größer als bei Placebo (p = 0,0017 für die 4-mg-Eskalationsgruppe und p < 0,0001 für die anderen Gruppen). Auch im Vergleich zu 1,5 mg Dulaglutid war der Gewichtsverlust größer (p < 0,0001 für alle Gruppen).

Dosisabhängige Reduktion von HbA_1c und Körpergewicht

Leichte bis mittelschwere unerwünschte Ereignisse, einschließlich Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung, wurden bei 67/190 Teilnehmern (35 %) in den Retatrutid-Gruppen dokumentiert, dabei reichte die Spanne von 6/47 (13 %) in der 0,5-mg-Gruppe bis 12/24 (50 %) in der 8-mg-Gruppe. In der Placebogruppe berichteten 6/45 (13 %) Teilnehmer über unerwünschte Ereignisse sowie 16/46 (35 %) Teilnehmer in der 1,5-mg-Dulaglutid-Gruppe. Während der Studiendauer gab es keine Berichte über schwere Hypoglykämien oder Todesfälle.

Retatrutid bei Typ-2-Diabetes wirksam und sicher

Laut der Studienautoren zeigte Retatrutid bei Menschen mit Typ-2-Diabetes somit eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Blutzuckerkontrolle und eine starke Reduzierung des Körpergewichts. Das Sicherheitsprofil stimmt mit dem bereits von GLP-1-Rezeptor-Agonisten und GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonisten bekannten Profil überein.

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