Brustkrebs: Inavolisib bei PIK3CA-Mutation

Original Titel:
Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer

DGP – Bei Patienten mit PIK3CA-Mutation und Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erreichte Inavolisib plus Palbociclib-Fulvestrant signifikant längeres progressionsfreies Überleben als Placebo plus Palbociclib-Fulvestrant. Es kam zu mehr toxischen Effekten, jedoch nur selten zum Behandlungsabbruch.

Bei vielen Brustkrebserkrankungen spielen genetische Abweichungen oder Mutationen, besonders im PI3K/AKT/mTOR-Pfad, eine wichtige Rolle. Eine häufige Mutation betrifft das PIK3CA-Gen und könnte mit einer Resistenz gegenüber hormonellen Therapien in Zusammenhang stehen. PIK3CA-Mutationen tragen bei fortgeschrittenem Brustkrebs zu einer schlechteren Prognose bei. PI3K-Inhibitoren, die den PI3K/AKT/mTOR-Pfad blockieren, können das Krebswachstum verlangsamen, zeigten Untersuchungen. Behandlungen, die auf diese Mutation abzielen, konnten jedoch bislang aufgrund von Nebenwirkungen nicht gut mit hormonellen Therapien und Wirkstoffen, die gezielt andere wichtige Pfade bei Brustkrebs ansprechen, kombiniert werden.

Mutation im PIK3CA-Gen bei Brustkrebs: Problematisch für Therapie und Verlauf

Inavolisib ist ein selektiver Inhibitor einer Untereinheit des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Komplexes, der durch das PIK3CA-Gen enkodiert wird. In präklinischen Studien konnten synergistische Effekte von Inavolisib und der Behandlungskombination Palbociclib plus Fulvestrant gezeigt werden. Vielversprechende Antitumor-Wirksamkeit zeigte sich auch in frühen klinischen Studien.

Selektiver PI3K-Inhibitor Inavolisib: Kombinierbar mit sonstiger Therapie?

Wissenschaftler berichteten nun Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase 3, die im Doppelblind-Verfahren randomisiert mit Placebokontrolle durchgeführt wurde. Die Studie verglich in Erstlinienbehandlung Inavolisib (oral, 9 mg einmal täglich) plus Palbociclib-Fulvestrant (Inavolisib-Gruppe) mit Placebo plus Palbociclib-Fulvestrant (Placebogruppe). In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem (human epidermal growth factor receptor 2), lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation. Eingeschlossene Patienten hatten innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss oder während einer adjuvanten Endokrintherapie einen Rückfall erlitten. Primäres Studienergebnis war das progressionsfreie Überleben der Patienten.

Phase-3-Studie mit 325 Patienten: Inavolisib vs. Placebo jeweils plus Palbociclib-Fulvestrant

Insgesamt nahmen 325 Patienten an der Studie teil und erhielten entweder Inavolisib (n = 161) oder Placebo (n = 164). Die Teilnehmer wurden über im Mittel 21,3 – 21,5 Monate nachbeobachtet. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug mit Inavolisib 15,0 Monate (95 % Konfidenzinterval, KI: 11,3 – 20,5), in der Placebogruppe hingegen 7,3 Monate (95 % KI: 5,6 – 9,3). Das Risiko für einen Krankheitsfortschritt oder Tod war mit Inavolisib signifikant geringer (Hazard Ratio, HR: 0,43; 95 % KI: 0,32 – 0,59; p < 0,001). Ein objektives Ansprechen auf die Behandlung wurde bei 58,4 % der Patienten mit Inavolisib und bei 25,0 % der Patienten der Placebogruppe gesehen.

Mit Blick auf unerwünschte Ereignisse im Rahmen der Behandlung kam es vergleichbar oft zu Neutropenie des Grades 3 oder 4 mit Inavolisib und Placebo.

Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4:

• Neutropenie: Inavolisib: 80,2 %; Placebo: 78,4 %
• Hyperglykämie: Inavolisib: 5,6 %; Placebo: 0 %
• Stomatitis oder mukosale Inflammation: Inavolisib: 5,6 %; Placebo: 0 %
• Durchfall: Inavolisib: 3,7 %; Placebo: 0 %

Zum Behandlungsabbruch irgendeiner der Therapien aufgrund unerwünschter Ereignisse kam es bei 6,8 % der Patienten der Inavolisib-Gruppe im Vergleich zu 0,6 % der Patienten der Placebogruppe.

Signifikant längeres progressionsfreies Überleben mit Inavolisib

Die Autoren schließen, dass bei Patienten mit PIK3CA-Mutation und Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs die Behandlung mit Inavolisib plus Palbociclib-Fulvestrant zu signifikant längerem progressionsfreiem Überleben führte als Placebo plus Palbociclib-Fulvestrant. Allerdings kam es auch zu mehr toxischen Effekten, die jedoch nur selten zum Behandlungsabbruch führten.

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