KI-Modelle für Medikamentenentwicklung versagen bei der Physik

Lange war die Aufklärung von Proteinstrukturen ein sehr aufwendiges Unterfangen; bis maschinelles Lernen in die Proteinforschung Einzug hielt. KI-Modelle mit Namen wie AlphaFold oder RosettaFold läuteten ein neues Zeitalter ein: Sie errechnen, wie sich die Kette der Proteinbausteine, die sogenannten Aminosäuren, zu einer dreidimensionalen Struktur zusammenfaltet. 2024 erhielten die Entwickler dieser Programme den Nobelpreis für Chemie.

Verdächtig hohe Erfolgsquote

Die neuesten Versionen dieser Programme gehen sogar noch einen Schritt weiter: Sie berechnen, wie das fragliche Protein mit einem anderen Molekül interagiert – einem Andockpartner oder «Ligand», wie Fachleute sagen. Das kann beispielsweise ein Wirkstoffmolekül sein.

«Diese Möglichkeit, die Struktur von Proteinen zusammen mit einem Liganden vorauszusagen, ist von unschätzbarem Wert für die Medikamentenentwicklung», sagt Prof. Dr. Markus Lill von der Universität Basel. Mit seinem Team am Departement für Pharmazeutische Wissenschaften erforscht er Methoden für das Design von Wirkstoffen.

Allerdings machten die angeblich hohen Erfolgsquoten bei der Strukturvorhersage Lill und seine Mitarbeitenden stutzig. Zumal es für das Training der KI-Modelle nur etwa 100’000 bereits aufgeklärte Strukturen von Proteinen zusammen mit ihren Liganden gibt – relativ wenig im Vergleich zu anderen Trainingsdatensätzen für KI. «Wir wollten herausfinden, ob diese KI-Modelle anhand der Trainingsdaten wirklich die physikalisch-chemischen Grundlagen lernen und richtig anwenden», so Lill.

Gleiche Vorhersage bei zerstörter Bindungsstelle

Die Forschenden veränderten die Aminosäuresequenz hunderter Beispielproteine so, dass die Bindungsstelle für ihren Liganden eine völlig andere Ladungsverteilung aufwiesen oder sogar gänzlich blockiert waren. Dennoch sagten die KI-Modelle die gleiche Struktur voraus – so als sei die Bindung nach wie vor möglich. Ähnlich verfuhren die Forschenden mit den Liganden: Sie veränderten diese so, dass sie eigentlich nicht mehr an das fragliche Protein andocken können. Die KI-Modelle störten sich auch hier nicht daran.

Selbst die modernsten KI-Modelle verstehen nicht wirklich, warum ein Medikament an ein Protein bindet.

In mehr als der Hälfte der Fälle sagten die Modelle die Struktur so voraus, als hätte es die störenden Eingriffe in die Aminosäureabfolge nie gegeben. «Das zeigt uns, dass selbst die modernsten KI-Modelle nicht wirklich verstehen, warum ein Medikament an ein Protein bindet; sie erkennen nur Muster, die sie schon einmal gesehen haben», fasst Lill zusammen.

Unbekannte Proteine besonders schwierig

Besondere Schwierigkeiten machte es den KI-Modellen, wenn die Proteine keine Ähnlichkeit zu den Trainingsdatensätzen aufwiesen. «Wenn sie etwas völlig Neues sehen, liegen sie schnell daneben; genau dort liegt aber der Schlüssel zu neuen Medikamenten», betont Markus Lill.

Für die Medikamentenentwicklung sind die KI-Modelle daher mit Vorsicht zu betrachten. Es gelte, die Vorhersagen der Modelle mithilfe von Experimenten oder computergestützter Analysen zu validieren, die tatsächlich die physikalisch-chemischen Eigenschaften berücksichtigen. Auf diese Weise prüften auch die Forschenden im Zuge ihrer Studie die Ergebnisse der KI-Modelle.

«Die bessere Lösung wäre, die physikalisch-chemischen Gesetzmässigkeiten in künftige KI-Modelle zu integrieren», sagt Lill. Diese könnten dann mit ihren realistischeren Strukturvorhersagen eine bessere Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente bieten, insbesondere bei Proteinstrukturen, die bisher schwierig aufzuklären waren und die Möglichkeit für völlig neue Therapieansätze eröffnen würden.

Originalpublikation

Matthew R. Masters, Amr H. Mahmoud & Markus A. Lill
Investigating whether deep learning models for co-folding learn the physics of protein-ligand interactions

Weiterführende Links

Forschungsgruppe Computational Pharmacy