Auf dem Weg zu neuen Therapien für chronische Bluterkrankungen

Forschende der Karl Landsteiner Privatuniversität haben einen Mechanismus entdeckt, der neue Wege zur gezielten Behandlung bestimmter Blutneoplasien eröffnen kann. Die Blockade eines molekularen Signals auf Immunzellen könnte die körpereigene Abwehr gegen mutierte Zellen möglicherweise stärken.

Krems – Eine bisher unbekannte Schwachstelle der körpereigenen Immunabwehr könnte neue Behandlungsmöglichkeiten gegen bestimmte Blutneoplasien eröffnen. Forschende haben entdeckt, dass natürliche Killerzellen bei Menschen mit einer bestimmten genetischen Form einer Blutneoplasie ihre Fähigkeit zur Bekämpfung entarteter Zellen weitgehend bewahren, jedoch durch ein molekulares Signal in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt werden. Wurde dieses Signal in Laborversuchen blockiert, konnten die Immunzellen bösartige Zellen wirksamer bekämpfen. Auch in einem experimentellen Krankheitsmodell zeigten sich erste positive Effekte. Die Ergebnisse stammen von einem internationalen Forschungsteam unter Leitung der Karl Landsteiner Privatuniversität (klu Krems). Sie könnten nicht nur neue Ansätze zur Behandlung spezieller Formen chronischer Bluterkrankungen ermöglichen, sondern auch helfen, jene Patientinnen und Patienten zu erkennen, die besonders von zukünftigen Immuntherapien profitieren würden.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind chronische Bluterkrankungen, bei denen der Körper zu viele Blutzellen produziert. Je nach Erkrankungsform können gefährliche Blutgerinnsel, eine Vernarbung des Knochenmarks auftreten oder sich die Erkrankung sogar zu einer akuten myeloischen Leukämie entwickeln. Bisherige Therapien können Beschwerden lindern und Komplikationen begrenzen, führen aber nur selten zur Heilung. Zudem unterscheiden sich die genetischen Veränderungen, die den Erkrankungen zugrunde liegen, was einen Behandlungserfolg beeinflussen kann. Eine dieser Veränderungen betrifft das Protein Calreticulin (CALR): Dass die Immunabwehr bei MPN beeinträchtigt ist, war bereits bekannt – welche Rolle die CALR-Mutation dabei spielt, blieb jedoch weitgehend ungeklärt. Forschende des Fachbereichs Pharmakologie an der klu Krems untersuchten deshalb, ob sich aus diesen genetischen Unterschieden neue Möglichkeiten für gezieltere Therapien ableiten lassen.

GEBREMST AKTIV

„Natürliche Killerzellen gehören zur ersten Verteidigungslinie des Körpers gegen Krebs“, erklärt Prof. Dr. Dagmar Stoiber-Sakaguchi, Leiterin des Fachbereichs Pharmakologie der klu Krems, die das Forschungsprojekt koordinierte. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese Zellen bei Menschen mit CALR-Mutationen ihre Fähigkeit, bösartige Zellen anzugreifen, weitgehend behalten. Offenbar hindert sie jedoch ein hemmender Mechanismus daran, diese Fähigkeit voll auszuschöpfen.“

Das Forschungsteam verglich natürliche Killerzellen von Menschen mit CALR-Mutationen mit jenen von Erkrankten, bei denen ein anderes häufig betroffenes Gen, JAK2, verändert war. Dabei zeigte sich ein deutlicher Unterschied: Während die Killerzellen bei JAK2-Mutationen in ihrer Funktion beeinträchtigt waren, behielten sie bei CALR-Mutationen weitgehend ihre Fähigkeit, Substanzen zur Zerstörung entarteter Zellen freizusetzen. Allerdings fanden sich auf ihrer Oberfläche ungewöhnlich große Mengen des Rezeptors TIGIT, der die Immunabwehr hemmen kann. Die Killerzellen verfügen demnach weiterhin über das Potenzial, Krebszellen zu bekämpfen – werden aber offenbar daran gehindert, es voll auszuschöpfen.

Weitere Untersuchungen lieferten Hinweise auf die Ursache dieser Hemmung. So fanden die Forschenden auf blutbildenden Vorläuferzellen der Betroffenen erhöhte Mengen des Moleküls CD112. Dieses kann an den TIGIT-Rezeptor binden und dadurch die Immunabwehr hemmen. Darüber hinaus enthielt das Blut der Erkrankten größere Mengen verschiedener Proteine, die das Immunsystem beeinflussen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Erkrankung ein besonderes Umfeld schafft: Es aktiviert die natürlichen Killerzellen, schränkt aber gleichzeitig ihre Fähigkeit ein, bösartige Zellen zu bekämpfen.

DIE BREMSE LÖSEN

Ob sich diese Hemmung therapeutisch aufheben lässt, untersuchte das Team mithilfe eines Antikörpers, der TIGIT blockiert. Tatsächlich konnten natürliche Killerzellen unter Laborbedingungen anschließend mehr entartete Zellen zerstören. Auch in einem In-vivo-Modell einer CALR-bedingten Erkrankung zeigte sich ein erster positiver Effekt: Nach der Behandlung mit dem Antikörper waren die krankhaft erhöhten Blutplättchenzahlen tendenziell geringer.

„Unsere Ergebnisse sprechen dafür, die Blockade von TIGIT als zusätzliche Behandlungsmöglichkeit bei CALR-bedingten Erkrankungen genauer zu untersuchen“, sagen die beiden gleichberechtigten Erstautorinnen der Studie, Ass.-Prof. Dr. Agnieszka Witalisz-Siepracka und Theresa Harm, MSc. „Eine solche Therapie würde nicht unmittelbar die genetisch veränderten Zellen angreifen, sondern könnte dem körpereigenen Immunsystem helfen, diese Zellen besser unter Kontrolle zu halten.“

Bis zu einer möglichen Anwendung am Menschen sind allerdings noch weitere Untersuchungen notwendig. Die bisherigen Ergebnisse stammen aus präklinischen Versuchen und müssen unter anderem an größeren Patientengruppen bestätigt werden. Ein Vorteil für die weitere Forschung könnte sein, dass Antikörper gegen TIGIT bereits in klinischen Studien bei anderen Krebserkrankungen untersucht werden. Auch eine Kombination der TIGIT-Blockade mit anderen Immuntherapien erscheint denkbar.

An der Studie waren wissenschaftliche und klinische Partner aus Österreich, Deutschland und Großbritannien beteiligt. Gemeinsam untersuchten sie Patientenproben, molekulare Vorgänge und experimentelle Krankheitsmodelle. Die Ergebnisse zeigen, wie solche unterschiedlichen Forschungsansätze dazu beitragen können, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. An der klu Krems sind derartige Kooperationen ein wichtiger Bestandteil der Krebsforschung. Ihr Ziel ist es, die molekularen Ursachen von Tumorerkrankungen besser zu verstehen und dieses Wissen für die Entwicklung individuell abgestimmter Therapien zu nutzen.

Originalpublikation:

Mutant calreticulin-driven myeloproliferative neoplasms favour the emergence of TIGIT-positive NK cells. A. Witalisz-Siepracka, T. Harm, T. Klampfl, B. Zdársky, B. Ringhofer, E. Gamper, S. Edtmayer, U. Graichen, P. Pavić, S. Geiselhart, J. Foßelteder, G. Hoermann, J. Li, A. R. Green, C. Crodel, J. Wolff, F. H. Heidel, S. Klee, K. Podar, A. Reinisch, A. Zebisch, K. Kollmann, D. Stoiber. Leukemia; DOI: 10.1038/s41375-026-03175-y

Karl Landsteiner Privatuniversität (Stand 11/2026) Die Karl Landsteiner Privatuniversität (klu Krems) ist eine international anerkannte Bildungs- und Forschungseinrichtung am Campus Krems. Die klu bietet eine moderne, bedarfsorientierte Aus- und Weiterbildung in der Medizin und Psychologie sowie PhD-Programme im Bereich Mental Health and Neuroscience sowie Tumor Biology an. Das flexible Bildungsangebot ist auf die Bedürfnisse der Studierenden, die Anforderungen des Arbeitsmarkts sowie auf die Herausforderungen der Wissenschaft abgestimmt. Mit den Universitätskliniken in Krems, St. Pölten und Tulln sowie dem Ionentherapie- und Forschungszentrum MedAustron in Wiener Neustadt gewährleistet die Universität eine klinische Lehre und Forschung auf internationalem Niveau. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in interdisziplinären Bereichen mit hoher gesellschaftlicher und gesundheitspolitischer Relevanz, darunter mentale Gesundheit, Neurowissenschaften, Onkologie sowie Fragen der Wasserqualität und deren gesundheitliche Auswirkungen. Die Karl Landsteiner Privatuniversität wurde 2012 gegründet und 2013 von der Agentur für Qualitätssicherung und Akkreditierung Austria (AQ Austria) akkreditiert. Zu den Gründungsinstitutionen zählen die Medizinische Universität Wien, die Technische Universität Wien und das Land Niederösterreich.