Neuer Mechanismus: Wie Itaconat das Wachstum von Lungenkrebs bremsen kann

Ein Team um Forschende des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) hat einen bislang wenig verstandenen Mechanismus der Tumorregulation aufgeklärt: Der von bestimmten Immunzellen gebildete Stoffwechselbaustein Itaconat kann den Stoffwechsel von Lungenkrebszellen und Tumor-assoziierten Makrophagen beeinflussen und dadurch das Tumorwachstum hemmen. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Enzym Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD).

Die Ergebnisse zeigen einen möglichen neuen Ansatzpunkt für die Lungenkrebsforschung. Die Studie wurde in Cell Metabolism veröffentlicht. Eine wichtige Grundlage der Untersuchungen bildeten dabei menschliche Bioproben aus der DZL Biobank. Die Verfügbarkeit charakterisierter Lungentumor- und Vergleichsproben ermöglichte es dem Forschungsteam, die in Zell- und Tiermodellen gewonnenen Erkenntnisse auch an menschlichem Gewebe zu untersuchen. Die Arbeiten wurden unter Federführung von DZL-Forschenden des Standorts UGMLC mit Beteiligung des Standorts ARCN durchgeführt.

Itaconat: Ein Stoffwechselbaustein mit Wirkung auf den Tumor

Itaconat wird vor allem von Makrophagen gebildet – Immunzellen, die auch im Tumorgewebe vorkommen und dort unterschiedliche, teilweise gegensätzliche Funktionen übernehmen können. Im Lungenkrebsgewebe fanden die Forschenden deutlich weniger Itaconat als im angrenzenden, nicht-tumorösen Lungengewebe. Analysen auf Einzelzellebene zeigten zudem, dass Makrophagen die wichtigsten Zellen im Tumorgewebe sind, die das für die Itaconat-Produktion verantwortliche Enzym IRG1 exprimieren.

Welche Bedeutung dieser Befund für das Tumorwachstum hat, untersuchten die Forschenden in verschiedenen experimentellen Modellen. Wurde IRG1 ausgeschaltet oder wurden Mäuse mit IRG1-defizienten Knochenmarkszellen behandelt, entwickelten sich größere Lungentumoren. Umgekehrt konnte die Behandlung mit einem Itaconat-Derivat, 4-Octyl-Itaconat, das Tumorwachstum in Zellkultur, Tiermodellen und menschlichem Tumorgewebe hemmen.

G6PD als zentraler Angriffspunkt

Mit Hilfe integrierter Stoffwechsel- und Genexpressionsanalysen identifizierte das Team einen wichtigen Mechanismus hinter diesem Effekt. Itaconat beeinflusst den sogenannten Pentosephosphatweg, einen zentralen Stoffwechselweg für die Bereitstellung von Reduktionsäquivalenten und Bausteinen für das Zellwachstum. Eine Schlüsselrolle übernimmt dabei G6PD, ein Enzym am Anfang dieses Stoffwechselwegs. Die Untersuchungen zeigen, dass IRG1 beziehungsweise Itaconat die Aktivität von G6PD hemmt. Fehlt IRG1, steigt dagegen die G6PD-Aktivität im Tumorgewebe an. Damit verbindet die Studie die Immunantwort von Makrophagen unmittelbar mit dem Stoffwechsel der Tumorzellen.

Itaconat wirkt auf Immunzellen und Tumorzellen

Besonders interessant ist, dass der Mechanismus auf zwei Ebenen wirkt. Zum einen beeinflusst Itaconat die Makrophagen selbst. Wird IRG1 in diesen Immunzellen reduziert, verändert sich ihr Stoffwechsel und zugleich ihr funktioneller Zustand: Die Zellen zeigen weniger Merkmale einer anti-tumoralen Antwort und entwickeln stärker pro-tumorale Eigenschaften. Eine gezielte Hemmung von G6PD konnte diese Veränderungen teilweise rückgängig machen. Zum anderen wirkt Itaconat direkt auf die Krebszellen. Durch die Hemmung von G6PD und des Pentosephosphatwegs wird der für die Tumorzellen wichtige Stoffwechsel eingeschränkt. Dadurch wird ihr Wachstum gebremst. Die Forschenden beschreiben diesen Zusammenhang als einen sowohl zellautonomen Effekt in Makrophagen als auch einen direkten, nicht-zellautonomen Effekt auf die Tumorzellen.

Ergebnisse auch in menschlichem Tumorgewebe

Neben Zellkultur- und Tiermodellen untersuchte das Team die Wirkung von Itaconat auch in menschlichem Lungenkrebsgewebe. Dazu kamen unter anderem sogenannte precision-cut lung slices zum Einsatz – dünne Gewebeschnitte, die die komplexe Umgebung des Tumors außerhalb des Körpers teilweise erhalten. Auch in diesem Modell reduzierte 4-Octyl-Itaconat das Tumorwachstum. Die Untersuchung menschlicher Tumorproben erfolgte mit entsprechender Einwilligung und ethischer Genehmigung.

Ein möglicher Ansatz für zukünftige Therapien

Die Ergebnisse machen den Itaconat-G6PD-Stoffwechselweg zu einem interessanten Ansatzpunkt für die weitere Lungenkrebsforschung. Insbesondere die Wirkung von 4-Octyl-Itaconat eröffnet eine mögliche therapeutische Perspektive. Bis zu einer Anwendung beim Menschen ist es jedoch noch ein weiter Weg. Die bisherige Untersuchung ist präklinisch. Zudem weisen die Forschenden selbst darauf hin, dass 4-Octyl-Itaconat sich hinsichtlich Pharmakokinetik und Verteilung im Körper vom körpereigenen Itaconat unterscheidet. Auch direkte Messungen der Itaconat-Konzentration und der G6PD-Aktivität bei Patientinnen und Patienten stehen noch aus. Die Studie liefert damit vor allem neue Einblicke in die enge Verbindung zwischen Immunsystem, Stoffwechsel und Tumorwachstum und zeigt einen möglichen Ansatzpunkt, wie sich diese Verbindung künftig therapeutisch nutzen lassen könnte.

Originalpublikation: Mansouri S, Hesami G, Ambikan A, Karger A, Klatt S, Neogi U, Kurakula KB, Aliraj B, Miller A, Petrova B, Sanda M, Sirait-Fischer E, Guenther S, Kuenne C, Ruppert C, Alkoudmani I, Gattenlöhner S, Zukunft S, Fleming I, Haschemi A, Stiewe T, Grimminger F, Reck M, Weigert A, Seeger W, Pullamsetti SS, Savai R. IRG1/itaconate rewires macrophage and lung tumor metabolism through G6PD inhibition. Cell Metab. 2026 Jul 7;38(7):1460-1477.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2026.05.005. Epub 2026 Jun 3. PMID: 42235511.