Lungenkrebs: Optimierte Therapiefolge mit T790M-Monitoring

Original Titel:
Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial

DGP – In einer Phase-II-Studie wurde untersucht, ob der T790M-Mutationstatus von im Blut zirkulierender Tumor-DNA genutzt werden kann, um die Therapiefolge bei Gefitinb-Osimertinib-Behandlung von fortgeschrittenem, EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu optimieren. In der Behandlungsgruppe mit Monitoring der ctDNA konnten 17 % der Patienten früher (vor Krankheitsprogression) zur Osimertinib-Behandlung wechseln. In beiden Studienarmen wurde der primäre Endpunkt, ein progressionsfreies Überleben von mindestens 40 % nach 18 Monaten, erreicht.

Bei der Behandlung von EGFR-mutiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten Generation, wie Gefitinib, werden anfangs hohe Ansprechraten erreicht. Bei bis zu 60 % der Patienten tritt jedoch nach 9 – 15 Monaten eine Resistenz gegenüber der Behandlung auf. Dies liegt häufig daran, dass eine bestimmte Mutation (T790M-Mutation) in der DNA der Tumorzellen auftritt. Der Einsatz von TKIs der dritten Generation, wie Osimertinib, stellt in dieser Situation eine neue und effektive Behandlungsoption dar. Um festzustellen, ob die entsprechende Mutation in der Tumor-DNA vorliegt, kann eine Gewebeprobe entnommen werden. Dies kann aber manchmal, z. B. aufgrund von Größe und Lage des Tumors, schwierig sein. Auch ist eine einzelne Probe aufgrund der Heterogenität des Tumors nicht immer repräsentativ.

Therapieresistenz bei TKI der ersten Generation mit der Zeit häufig

In einer Phase-II-Studie wurde nun der T790M-Status anhand von im Blut zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) untersucht. Dies wurde genutzt, um den optimalen Zeitpunkt für den Wechsel von der Gefitinib- zur Osimertinib-Behandlung festzustellen. In der Studie wurden zwei Behandlungsansätze untersucht: Die ctDNA-Gruppe sah die Behandlung mit Gefitinib bis zur Feststellung eines mutierten T790M-Status anhand der ctDNA oder der Progression der Krankheit vor. Die Progressions-Gruppe sah eine Behandlung mit Gefitinib bis zur Progression der Krankheit vor. In beiden Behandlungsarmen wurde anschließend Osimertinib eingesetzt. Die Progression der Krankheit wurde nach den „Response Criteria in Solid Tumors“ (RECIST) festgestellt.

Zirkulierende Tumor-DNA zur Ermittlung des Mutationsstatus: Behandlungsvorteil?

Insgesamt wurden 103 Patienten randomisiert der ctDNA-Gruppe (n = 52) bzw. der  Progressions-Gruppe (n = 51) zu geteilt. Die meisten Patienten waren Frauen (70 %). In der ctDNA-Gruppe konnten 17 % der Patienten (8/47) aufgrund der Bestimmung des T790M-Mutationsstatus anhand der ctDNA vor Krankheitsprogression zu Osimertinib wechseln. Die mediane Zeit bis zur molekularen Krankheitsprogression betrug in dieser Gruppe 266 Tage. Der primäre Endpunkt der Studie, eine progressionsfreie Überlebensrate von mindestens 40 % nach 18 Monaten, wurde in beiden Behandlungsarmen erreicht.

Progressionsfreies Überleben (PFS):

• ctDNA-Gruppe: 67,2 % (84 % Konfidenzintervall, KI: 56,4 – 75,9 %); medianes PFS: 22,0 Monate
• Progressions-Gruppe: 53,5 % (84 % KI: 42,3 – 63,5 %); medianes PFS: 20,2 Monate

Medianes Gesamtüberleben:

• ctDNA-Gruppe: nicht erreicht
• Progressions-Gruppe: 42,8 Monate

Früherer Wechsel zu Osimertinib aufgrund von ctDNA-Monitoring möglich

Die Autoren schlussfolgerten, dass das Monitoring des T790M-Mutationsstatus anhand von ctDNA geeignet war, um die Therapiefolge bei der Gefitinib-Osimertinib-Behandlung bei fortgeschrittenem, EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu optimieren.

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