Vielversprechendes Zellmodell für die Demenzforschung

Forschende der LMU entwickeln ein menschliches Zellmodell, das zentrale Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen abbildet – mit Potenzial für neue Therapien.

Neurodegenerative Demenzerkrankungen stellen eine der größten Herausforderungen einer alternden Gesellschaft dar. Besonders häufig treten Erkrankungen wie Alzheimer oder die Frontotemporale Demenz auf, die durch krankhafte Ablagerungen des Tau-Proteins im Gehirn gekennzeichnet sind. Diese sogenannten Tauopathien sind bislang nicht heilbar – auch, weil geeignete Modelle zur Erforschung der Krankheitsmechanismen fehlen.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Dominik Paquet vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung der LMU München hat nun einen entscheidenden Fortschritt erzielt: Erstmals gelang es, ein menschliches Zellmodell zu entwickeln, das die krankhaften Prozesse realistisch nachbildet.

Grenzen bisheriger Modelle

Bisherige Ansätze hatten erhebliche Einschränkungen. Tiermodelle spiegeln die komplexen Vorgänge im menschlichen Gehirn nur unzureichend wider, während aus Stammzellen gewonnene Nervenzellen vor allem frühe, für ein junges Gehirn typische Formen des Tau-Proteins produzieren. Die für Erkrankungen entscheidenden Varianten, die typischerweise erst in erwachsenen Nervenzellen vorkommen, fehlten bislang.

Genau hier setzt die neue Studie an. Mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 veränderte die Erstautorin Dr. Angelika Dannert menschliche Nervenzellen gezielt so, dass sie sowohl die erwachsene Tau-Form als auch krankheitsrelevante Mutationen aufweisen.

Anders als frühere Modelle bildeten diese Zellen eigenständig die für Alzheimer und andere Tauopathien typischen Krankheitsmerkmale, darunter Tau-Verklumpungen, die den Ablagerungen im Gehirn von Betroffenen, den sogenannten tangles, stark ähneln, sowie Anzeichen von Nervenzellschäden wie den Verlust von Synapsen.

Neue Perspektiven für Therapie und Grundlagenforschung

Die Forscher konnten zudem zeigen, dass ihr neues Modell bereits konkrete Perspektiven für die Medikamentenentwicklung eröffnet: „Ein Wirkstoff, der derzeit in einer klinischen Studie getestet wird, reduzierte die Tau-Pathologie deutlich“, erklärt Dannert. „Und auch einen sogenannten bildgebenden Biomarker zur Diagnose von bestimmten Tauopathien konnten wir erfolgreich testen.“

Auch aus wissenschaftlicher Perspektive stellt das Modell einen wichtigen Fortschritt dar, da es erstmals erlaubt, krankhafte Tau-Strukturen unter realistischen Bedingungen zu untersuchen. „Mit unserer Arbeit schließt sich eine wichtige Lücke zwischen Tierversuchen und der menschlichen Erkrankung, und unser Modell liefert eine neue Plattform, auf der dringend benötigte Therapien gegen Demenz entwickelt und getestet werden können“, fasst Paquet zusammen.

Die Forschenden sehen in ihrem Ansatz daher sowohl ein neues Werkzeug für die Grundlagenforschung als auch eine vielversprechende Grundlage, um zukünftige Therapien gezielter und effizienter zu entwickeln.

Originalpublikation:

A. Dannert et al.: A human iPSC model of tauopathies engineered for 4R tau isoform expression endogenously develops late-stage neuronal tau pathology. Science Translational Medicine 2026 https://www.science.org/eprint/5H5YDPCPFQ3KBUSNE2A7/full?activationRedirect=/doi…
DOI: 10.1126/scitranslmed.adu9845